在这一部分中，艾萨克·克拉克依旧身处太空，以第一人称视角射击抵御外星生物。在《死亡空间2》中，血腥、裸露、恐惧与恐怖元素显著增多，而肢体残缺已成为基地的普遍景象。“行星解剖者”——来自第一部的太空基地，曾是艾萨克完成的任务。他摧毁了那个将周围人转化为尸变体的神器。 但主角在三年后苏醒于一个未知场所，发现周遭一切未变——因为神器已转移至土卫六（土星的卫星）。他对过去三年的经历毫无记忆，进行性精神障碍令他持续焦虑、情绪反复，甚至能看到死去的女友妮可尔。不过他的战斗技能愈发敏锐。 作为第三人称射击游戏的《死亡空间2》，讲述了一位工程师的悲剧：他拯救了国家，却未获相称回报。剧情开端，他在精神病院醒来，此前因在“石村号”太空站漫无目的地漂浮而被发现。医生确诊其严重脑疾后将他停职（虽未禁止他进入开放太空）。艾萨克四处寻找女友时，被一位曾与他共同历经半数试炼的疯狂同伴拦下。对方声称他们能合力摧毁如今位于土卫六的神器。 新作的游戏机制改动不大，但对地图物体的互动方式明显改变：现在他能砸碎玻璃、移动物品、推动箱子为己所用；若及时泄压，可将尸变体抛入太空（场景中总有红色按钮提示）；角色还能飞行，因为装甲经过了改装。此外，主角如今频繁参与对话并主动咒骂现状，但在第6章后（全篇共15章），便再无人可交谈。
游戏截图
