在《鬼讯号2》中，人类玩家需要紧密协作才能提高生存几率。建议四人集体行动以确保安全，或两人一组提升寻找磁带的效率。人类的光照道具分为直线照射和范围照射两种。当遭遇鬼魂时，使用Q键投掷荧光棒并持续奔跑，或边用光照照射边后退，可将鬼魂传送驱离。
面对鬼魂召唤的物体时，切勿直视，应将视线转向天空、地面或墙壁。长时间注视会增加恐惧值，满值后会导致角色尖叫并陷入无法行动的状态，此时鬼魂便可趁机捕捉。游戏中的V键用于语音交流。
最具威胁的当属女鬼，她能将捕获的玩家传送至其他位置，且对光照有极强抗性。此外，她还会锁定玩家屏幕，导致无法奔跑且镜头移动迟缓。
其他鬼魂的技能包括：全图召唤蘑菇、瞬移至玩家背后、制造假分身、放置假磁带、设置减速陷阱，以及禁用人类的光照道具。所有鬼魂都具备通用技能R（探测人类位置）和加速（与人类相同，通过Shift或右键触发）。加速状态被光照照射后会立即解除。
建议在国外游玩时使用纯英文输入法，若无法切换则采用右键奔跑模式，可避免输入法卡顿问题。场景中会随机刷新多种道具：电池可补充光照道具耐久度（部分道具耐久越低光线越弱）；饮料能降低恐惧值；竹签可透视鬼魂位置；对讲机可定位磁带；医疗包可治疗一个生命阶段（人类共有三阶段生命）；闪光弹能直接传送鬼魂；糖果的用途尚不明确。