游戏的BOSS难度相对较低，但主线流程中会遭遇大量小怪，总数可能超过一千只，清理所有怪物接近两千个。因此，掌握对付各种敌人的方法至关重要，否则连普通模式都可能难以通关，更不用说噩梦难度。需要学会以最低成本消灭敌人，不能像简单模式那样依赖手枪和霰弹枪的无限子弹进行扫射。
艺术家阵营
普通僵尸：头部是其弱点，使用经过改造、提升爆头率的手枪，2级改造约需2-3枪，3级改造则1-2枪即可爆头击杀。切勿攻击身体。尽量节约子弹，单个敌人可采用刺杀方式，灵活运用墙角暗杀战术，这类敌人视野狭窄。但数量增多后难以应对，容易被包围。若敌人过多，可使用3级烟雾弩箭使其群体瘫痪，再逐个刺杀。游戏中没有戴头盔的僵尸，因此玩家必须掌握爆头技巧来节省弹药。不过，不要过度依赖暗杀，因为并非所有情况都适用。普通僵尸也可通过肉搏击杀，但不建议硬拼，利用普通移动绕到其身后即可回避普通攻击和扑倒。在其攻击落空后，使用近战攻击可确保造成硬直。虽然噩梦难度下肉搏击杀较为耗时，但有时也是节约子弹的好办法。
燃烧瓶僵尸：与普通僵尸相似，但会投掷燃烧瓶。燃烧瓶砸中他人可造成秒杀，碰到自己也会秒杀。不过在噩梦难度下，对主角的伤害极低。可以考虑将其引至其他僵尸群中用霰弹枪秒杀，其死亡后掉落的燃烧瓶会引燃其他僵尸。此外，暗杀此敌人会导致燃烧瓶掉落爆炸，但不会伤害主角。
白发女妖：精英敌人，血量极高且速度极快，一旦被发现基本无法逃脱，她会不断冲刺追击。只能借助草丛或掩体脱离战斗，或绕柱周旋。此类敌人通常单独出现，且与其他僵尸不会同时出现，出现前会有明显提示，其低吼声很大，容易察觉。她的视野极短，感知能力极低，在其背后即使1级潜行也不会被发现，几乎可以100%成功刺杀。但刺杀无法一次击杀，只会使其重伤推开主角，随后乱挥刀约3秒后重新攻击。最简单的办法是使用斧头，在她倒地起身时补上一斧秒杀。获得弩箭后，可在其背后使用穿刺弩箭直接爆头秒杀。不要在她身上浪费霰弹枪或狙击枪子弹，鱼叉一发即可秒杀，或采用刺杀加斧头的组合。
尖叫怪：发现玩家后会立即尖叫，使所有趴着的僵尸起身追击。千万不要暗杀她，虽然她的视野与普通僵尸相同，可以被暗杀，但暗杀一次无法击杀，且挣脱后会将玩家击飞并直接尖叫，清空耐力并引来僵尸。噩梦难度下暗杀极易导致自身死亡。对付这种敌人，一定要悄悄靠近，因其速度较慢，建议等其停下时，使用狙击枪或穿刺弩箭直接爆头秒杀，不要用手枪爆头，因为无法一击必杀。
爬行怪：速度极快的敌人，攻击力不高但非常烦人，血量厚，多个出现时极为恶心。对付这类敌人要灵活利用场景机关，部分剧情战会遇到多个，可利用油桶、地面燃油和冰冻罐子解决。平时它们通常藏匿在隐蔽的草丛或列车顶部。不过，由于喘息声巨大，很远就能发现。虽然弱点是头部，但速度太快，不全神贯注很难爆头。被发现后，对付单个只能用霰弹枪。未被发现时，建议用狙击枪爆头，再补一霰弹解决。它有两个头，必须爆头两次才能打死（前后各一个），不推荐用手枪。如果打掉前面的头，其速度会大幅降低，给你充分时间用手枪爆背后的头，同时它会改变方向，将后面的头换到前面。好在它们从不与僵尸一起行动，且很少多个同时出现，大部分喜欢藏匿偷袭，但声音会暴露位置。
多头电锯：全程仅有2-3个，但难度极高，跑得非常快，前期不要跑直线，一定要找车子或柱子绕圈打。弱点是头，但有很多头，因此不吃狙击枪或手枪爆头。此怪弱火，建议利用场景油桶和地面燃油造成巨大伤害，同时被点燃后此怪会原地发呆，不会攻击。
神父阵营
火僵尸：比普通僵尸少了扑倒攻击，但多了冲锋冲撞，威力大且能击飞玩家，也能连续挥拳攻击。建议不要作死肉搏，它们比普通僵尸强大非常多，弱点是头部。
喷火兵：游戏最强敌人之一，强度逆天，血量极高，暗杀约需5次才能消灭一个。跑得很慢，基本追不上你，但你也很难杀死他。此敌人一旦出现，会杀死所有非火人的僵尸和怪物，属于净化者，会清理艺术家阵营的怪物。弱点是头部，身体有重甲防护，只能打头。
胖子怪：大后期出现的敌人，手枪爆头一枪死，基本是个渣渣。但头部非常小，需要全神贯注才能命中，不过大后期玩家通常已点出全神贯注技能，没什么难度。
麦拉阵营
液体蛇怪：非常强大的怪物。玩家可以溜过去，但如果对自己技术没自信，建议直接用狙击枪爆头强行击杀。千万不要周旋，其攻击基本躲不开，但血量不多，迅速干掉即可。噩梦难度下需尽快解决，否则基本就要挂了。全程基本只有一只。
液体人：与普通僵尸一样的垃圾，没发现什么多余技能。
液体巨兽：弱点是中间的红点，但速度很快且体型巨大，攻击基本躲不开。本身弱火，建议利用场景油桶多次爆炸。不要躲在汽车后面，它可以撞飞汽车。如果不想浪费时间，用狙击枪打击弱点，5发子弹即可解决。最终BOSS前会遇到一个，考虑到此时无需存弹，用狙击枪打完子弹杀死即可。不要使用弩箭和霰弹。