这篇文章主要面向刚接触《求生之路2》的新手玩家，如果你已经是资深大神，可以略过。首先，L4D2沿用了CS的引擎，操作手感相似。角色在黄血或红血状态下移动速度会变慢，濒死时更是行动迟缓。本作的跳跃机制被削弱，下落速度快，且从高处坠落会损失大量生命值，这与前作有很大不同。
关于武器系统，近战武器不再像以前那样无敌，连续挥击会有冷却时间。被包围时，近战攻击依然是首选。电锯威力巨大但燃油有限；武士刀频率高但距离短；斧头和棒球棍则相反。手枪方面，新增了威力强大的沙鹰，而默认的9MM手枪威力较小。冲锋枪如MAC消音型表现不错，散弹枪种类丰富，其中SPAS12在中近距离输出极高。步枪中，M16综合性能最佳，SCAR则拥有60发大弹匣。
僵尸与特殊感染者方面，普通僵尸更加耐打。新增了特殊功能的普通僵尸，如小丑（吸引周围僵尸）、泥巴男（影响视野）和防暴警察（需攻击背部）。特殊感染者中，骑师移动快且难以摆脱，口水婆的酸液伤害很高，小坦克（Charger）在狭窄地形极具威胁。老面孔也有变化，如猎人扑击速度极快，WITCH有了游荡形态，而TANK的AI也得到了提升。
道具与地形方面，胆汁可以用来减速TANK，但胆固醇和电击器的实用性较低。地形设计非常复杂，层次感强，僵尸容易从背后偷袭，且可利用的安全角落较少，大大增加了游戏难度。
新手须知：不要在高难度下盲目硬拼，时刻与队友保持距离。队友被围攻时，优先使用近战或投掷物解围，而非乱开枪。在狭窄空间，前排蹲下射击，后排注意掩护。红血前尽量使用药片，保留医疗包。枪法不好慎用榴弹枪，以免误伤队友。
进阶技巧：高难度下，范围大的散弹枪配合蹲守角落是生存利器。尽量爆头以瘫痪僵尸。熟悉地图后，可在接近安全屋时进行RUSH。平时遵循潜行原则，贴墙行走，避免惊动不必要的僵尸。面对TANK时，利用燃烧瓶边烧边打，利用地形高低差周旋。面对WITCH时，尽量避开，若无法避免，可使用胆汁或强力武器速杀。