《使命召唤：现代战争2》承接了前作《使命召唤4：现代战争》的故事线，时间设定在五年之后。游戏揭示了五年前核爆事件的后续，这场爆炸令一位美国将军颜面尽失，也重创了美军的国际形象。出于极端的爱国情绪，这位将军策划了一场大规模战争，意图重塑美军的威严。玩家将在游戏中操控四名角色：潜伏在恐怖袭击现场的卧底艾伦；仅在本土作战的第75游骑队成员拉米雷斯；活跃于海外的141特殊任务小队成员小强；以及从上一部主角晋升为小队队长的肥皂。
五年前，SAS部队在队长普莱斯和中士肥皂的带领下，与俄罗斯恐怖分子扎卡夫展开激战，成功阻止了大规模核打击。在最后的对决中，扎卡夫逼近倒地的战士，杀害了其他队员。危急关头，普莱斯将手枪滑给肥皂，肥皂拼尽全力击倒了扎卡夫及其护卫。随后美军赶到，医务人员正在抢救重伤的普莱斯，而肥皂则被安全撤离。
141特殊任务小队
扎卡夫死后，其生前同僚马卡洛夫掌控了俄罗斯的极端民族主义组织。他将扎卡夫的死渲染为殉难，借此壮大恐怖势力。面对日益猖獗的马卡洛夫集团，国际联盟组建了141特殊任务小队进行对抗。该小队由施佩德将军直接指挥，核心成员包括精英突击手小强、晋升为上尉的前SAS成员肥皂，以及戴着骷髅面具的神秘战士幽灵。
俄罗斯机场事件
美军派遣卧底艾伦潜入马卡洛夫组织。为了获取信任，艾伦参与了袭击俄罗斯机场的行动。恐怖分子屠杀了大量平民后试图乘救护车逃离，马卡洛夫却在最后时刻射杀了艾伦。原来他早已识破艾伦的身份，故意留下美军卧底的尸体，将屠杀罪行嫁祸给美国。俄军据此认定美国是幕后黑手，随即对美国本土发动大规模进攻，战机直扑华盛顿地区。战事由此全面展开，两条故事线并行：141小队追捕马卡洛夫（玩家扮演小强）；美军第75游骑队在华盛顿抵抗俄军突袭（玩家扮演拉米雷斯）。
小强的反恐行动
通过追踪机场子弹来源，141小队来到巴西里约热内卢，随后又前往戒备森严的俄罗斯库页岛营救被囚禁的普莱斯上尉。经历惊心动魄的越狱行动后，普莱斯与肥皂重新搭档。得知俄罗斯即将发射核弹后，普莱斯违抗命令突袭核潜艇，成功将核弹发射至高空引爆。核爆产生的EMP（电磁脉冲）覆盖美国东部，瘫痪了俄军的通讯和电子设备，切断了其远程作战能力。
拉米雷斯的地面抵抗
华盛顿地区在俄军突袭中沦陷，白宫遭到严重损毁。EMP爆炸使俄军战机纷纷坠落，失去通讯和电子瞄准装置的美军只能依靠机械瞄准和暗号识别敌友。拉米雷斯所在的小队在黑暗与废墟中艰难推进，向着秘密掩体威士忌旅馆进发。经过殊死搏斗，他们终于击败了失去指挥系统的俄军部队。当拉米雷斯站在白宫屋顶时，眼前繁华的华盛顿已是一片废墟。
关键证据的获取
当普莱斯和肥皂执行核潜艇任务时，小强与幽灵潜入马卡洛夫的别墅收集证据。他们成功连接DSM下载了所有恐怖活动资料，但在撤退途中遭遇追击。就在任务看似成功之际，施佩德将军突然现身，枪杀了小强和幽灵并焚毁了他们的尸体。
真相与决战
幕后黑手终于浮出水面——施佩德将军。他夺取了马卡洛夫的所有资料，同时通缉马卡洛夫和普莱斯。三方势力在飞机墓场展开激战。普莱斯直接联系马卡洛夫：'施佩德已掌握你的全部罪证，相当于拿到了空白支票。告诉我他的下落，剩下的交给我。你我都知道，你活不过一周。'马卡洛夫回应：'你也一样。'普莱斯引用谚语：'敌之敌即我友。'马卡洛夫透露施佩德以Site HOTEL BRAVO为基地，并约定：'地狱再见！'
在前尼克拉的协助下，肥皂与普莱斯抵达施佩德所在地。普莱斯预先录制了警示世人的音频，揭示真相。最终决战中，施佩德的直升机坠毁，战斗演变为肉搏。在绝望的厮杀中，肥皂拔出插在胸口的匕首，投向正在与普莱斯搏斗的施佩德，正中其额头。
施佩德曾言：'五年前，三万人在眨眼间丧生，世界却袖手旁观。明天，我们依然不缺志愿者和爱国者。'真相令人唏嘘：一个渴望混乱的恐怖分子引发了美俄战争；一位迷失自我的将军与恐怖分子勾结，编造谎言试图成为救世主；而一群无畏的士兵，在现代战争的硝烟中，为了心中的真相抛洒热血。结局中，肥皂虽重伤但与普莱斯都幸存下来。马卡洛夫的命运虽未交代，但施佩德伏法后，美军应能利用其资料彻底清除恐怖势力。这场由误会引发的美俄大战，背后暗藏着施佩德的操纵。首都遭重创的美国不会善罢甘休，这或许正中施佩德下怀。续作有望延续这段历史，继续讲述重要角色在现代战争中的命运。