在《神秘海域3》的故事落幕时，德雷克与爱侣艾莲娜互戴婚戒，似乎预示着冒险家终于找到了归宿。然而这份宁静并未持续太久，《神秘海域4》中一位意想不到的故人出现，将再度牵引德雷克踏上环游世界的征途。
根据Game Informer二月刊的报道，顽皮狗正式揭开了《神秘海域4》的剧情设定。
时间来到《神秘海域3》的三年后，德雷克已与妻子艾莲娜过上了安稳日子。但某日，一个本应早已离世的旧识——他的亲兄弟山姆突然现身，彻底打破了这份短暂的平静。
山姆急需寻找一件传说中的海盗遗物，为了帮助手足，德雷克不得不重操旧业，再度投身危机四伏的寻宝之旅。兄弟二人将前往马达加斯加一处名为'自由国度'的虚构殖民地。与此同时，雷夫与娜丁这两位强敌也在争分夺秒地觊觎宝藏，并将为他们的征途设置重重障碍。
相较于系列前作，《神秘海域4》在操作层面进行了诸多调整，其中最核心的改变在于德雷克如何适应全新环境。借助绳索、长钉登山靴等新装备，他不仅能发现隐秘洞穴，还能在战斗中占据有利地形，更有效地规避大批敌人。
尽管《神秘海域4》依旧采用线性关卡设计，但顽皮狗为其注入了丰富的可探索元素。